El juego se sitúa en el oscuro mundo de Santuario, donde la demoníaca Lilith, hija de Mephisto, ha regresado, desatando el caos y la desesperación. Los jugadores asumen el papel de héroes que deben enfrentarse a esta nueva amenaza, explorando un vasto mundo abierto dividido en cinco regiones, enfrentando hordas de enemigos y desentrañando una narrativa profunda y sombría. Con cinco clases jugables —Bárbaro, Hechicera, Druida, Pícaro y Nigromante—, Diablo IV combina combates intensos, personalización detallada y una experiencia multijugador integrada, ofreciendo una evolución significativa dentro de la franquicia. ​